抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通過連接子將小分子化合物偶聯(lián)至靶向性抗體或抗體片段上的一類新型的生物技術(shù)藥物，可以增強(qiáng)藥物靶向性和穩(wěn)定性、減少臨床毒副反應(yīng)、提高治療指數(shù)，兼具傳統(tǒng)小分子藥物的殺傷效應(yīng)和抗體藥物的靶向性，主要應(yīng)用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療。

一    ADC藥物的結(jié)構(gòu)組成

ADC藥物由抗體或抗體片段、連接子和小分子化合物三個部分組成。其中，抗體通常選用可內(nèi)吞的抗體，主要作用是靶向性介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞吞噬；連接子具有一定的循環(huán)穩(wěn)定性，可以支持藥物在到達(dá)靶器官前不被降解或者少量降解，進(jìn)入細(xì)胞后能夠快速釋放活性小分子化合物；小分子化合物能夠?qū)Π屑?xì)胞產(chǎn)生藥效作用。

ADC分子進(jìn)入體內(nèi)后，可通過單克隆抗體的導(dǎo)向作用與靶細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)入靶細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) (主要在溶酶體內(nèi)) 的ADC分子，可通過化學(xué)/或酶促作用釋放小分子毒素和/或毒素類似物 (即效應(yīng)分子) 以 “殺滅"靶細(xì)胞。ADC藥物在結(jié)合了單克隆抗體的高度靶向性和小分子毒素的強(qiáng)細(xì)胞毒性等優(yōu)點(diǎn)時，也給其藥代動力學(xué)研究帶來了諸多挑戰(zhàn)。

圖1 ADC藥物結(jié)構(gòu)

二    ADC藥物的藥代動力學(xué)特征

從分子量大小和空間體積來講，抗體構(gòu)成了ADC結(jié)構(gòu)上的主體。作為整體，ADC表現(xiàn)出諸多與抗體本身類似的藥代動力學(xué)特征，但由于ADC藥物是多分子組成的混合物，各部分分子及其代謝物的存在和分布均需被同時研究。

因此，ADC藥物較傳統(tǒng)抗腫瘤藥物，其藥代動力學(xué)研究更困難，且主要體現(xiàn)在吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Excretion），即ADME過程中。ADC采用注射方式給藥，其分布同抗體藥物類似，均特異性的隨抗原分布在于血液量大的組織中，如肝、腎等器官中。肝臟是人體最大的藥物代謝器官。ADC藥物進(jìn)入溶酶體（或酸化的肝勻漿液）內(nèi)，之后從ADC藥物上釋放的小分子毒性效應(yīng)成分和具有藥效的代謝產(chǎn)物均在肝臟中的細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行代謝，也會發(fā)生由酶誘導(dǎo)或酶抑制導(dǎo)致的藥物—藥物相互作用現(xiàn)象發(fā)生。最終，ADC藥物經(jīng)代謝后部分游離效應(yīng)小分子、部分分子量較小多肽及氨基酸連接的效應(yīng)分子、分子量較小的抗體代謝片段可能通過腎小球?yàn)V過或轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)而被排泄至糞便中。

圖2 ADC藥物作用機(jī)制

（來源：Acta Pharm Sin B. 2020 Sep;10(9):1589-1600）

三、ADC藥物體外研究“一站式"產(chǎn)品解決方案

根據(jù)國家藥品評審中心（CENTER FOR DRUG EVALUATION, CDE）發(fā)布的《ADC非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對ADC藥物在非臨床階段的研究策略和基本框架提出了相關(guān)要求，并著重強(qiáng)調(diào)了ADC藥物需要進(jìn)行體外和體內(nèi)藥理機(jī)制和藥效作用的研究的必要性。

為滿足客戶對ADC藥物非臨床階段體外早研的需求，IPHASE作為創(chuàng)新藥體外研究生物試劑，建立了ADC藥物體外研究“一站式"產(chǎn)品解決方案。對于ADC藥物的開發(fā)，首先需確定其釋放有效載荷（payload）的具體形式，而通常體外payload釋放試驗(yàn)是在肝S9組分、溶酶體環(huán)境、酸化的肝勻漿液或者靶細(xì)胞的孵育體系中完成。其次，針對ADC藥物復(fù)雜的藥代動力學(xué)特征，IPHASE開發(fā)出完整的、多種屬、多品類、多器官的ADME產(chǎn)品供客戶選擇，用于支持藥物代謝的初期篩選。

合規(guī)性

生產(chǎn)產(chǎn)品的組織均由正規(guī)渠道獲得，來源清晰。

安全性

動物經(jīng)過傳染源檢測，保證產(chǎn)品質(zhì)量安全。

純度高

細(xì)胞純度可達(dá)到90%以上。

活率高

細(xì)胞活率可達(dá)85%以上，滿足客戶需求。

復(fù)蘇率高

凍存復(fù)蘇率可達(dá)90%以上。

可定制

可根據(jù)客戶特殊需求，提供特殊種屬、特殊組織細(xì)胞的定制服務(wù)。

以下為IPHASE部分產(chǎn)品列表。

類別                              分類

                                    肝溶酶體

                                    酸化肝勻漿液

亞細(xì)胞組分                   肝/腸/腎/肺微粒體

                                   肝/腸/腎/肺S9

                                   肝/腸/腎/肺胞質(zhì)液

原代肝細(xì)胞                  懸浮肝細(xì)胞

                                  貼壁肝細(xì)胞

重組酶產(chǎn)品                 CYP重組酶

                                 UGT重組酶

轉(zhuǎn)運(yùn)體                       ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體

                                 SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體

專屬血漿                   血漿蛋白結(jié)合

                                 血漿穩(wěn)定性

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，推出了多領(lǐng)域、多種類的科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品，望廣大科研工作者咨詢。

發(fā)    文    章    得     獎    勵

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